Cristin-prosjekt-ID: 568827
Sist endret: 16. desember 2017, 10:33

Cristin-prosjekt-ID: 568827
Sist endret: 16. desember 2017, 10:33
Prosjekt

Development of novel combined CSF1R/FLT3-targeted therapy in acute leukaemia (Kreftforeningen)

prosjektleder

Gjertsen Bjørn Tore
ved Universitetet i Bergen

prosjekteier / koordinerende forskningsansvarlig enhet

  • Klinisk institutt 2 ved Universitetet i Bergen

Klassifisering

Vitenskapsdisipliner

Hematologi

Emneord

Kinaser • Biomarkører • Cellesignalering • Behandling • Kliniske studier

HRCS-helsekategori

  • Blod
  • Kreft

HRCS-forskningsaktivitet

  • 2.1 Biologiske og indre faktorer
  • 5 Utvikling av behandlinger og terapeutiske intervensjoner
  • 4.2 Evaluering av markører og teknologier

Kategorier

Prosjektkategori

  • Grunnforskning

Tidsramme

Avsluttet
Start: 5. februar 2018 Slutt: 4. februar 2022

Beskrivelse Beskrivelse

Tittel

Development of novel combined CSF1R/FLT3-targeted therapy in acute leukaemia (Kreftforeningen)

Populærvitenskapelig sammendrag

I Norge har vi omtrent 150 nye tilfeller av akutt myelogen leukemi (AML) i året, og gjennomsnittsalderen når sykdommen oppdages er 70 år. Mindre enn 20% av pasientene lever lengre enn 3 år. I dette prosjektet vil vi starte arbeidet med å utvikle et nytt behandlingsparadigme for AML, hvor sykdomsmodeller, diagnostikk og behandling knyttes sammen for mest mulig effektiv testing av ny presisjonsterapi i pasienter. En ny klasse små molekyler i tablettform skal utvikles for å gi god sykdomskontroll i utvalgte AML pasienter. Gen-analyser vil kombineres med enkelt-celle analyse av kreftceller for å måle effekten av den nye medisinen. Vår forskning tyder på at vi kan måle uttalte endringer i leukemicellene under behandling med den nye metoden masse-cytometri. Dette er en teknikk som tillater 30-40 målepunkter per celle – i millioner av celler. Dette vil vi utvikle videre for å kunne å justere behandlingen til hver pasient. Ved å følge kreftcellene til hver pasient nøye under behandling kan vi justere behandling tidlig, og dermed gi et mer kronisk forløp. Den nye klassen molekyler, BiKini, skal virke både mot leukemicellene og mot støtteceller i beinmarg. Trolig er dette en strategi som også kan brukes ved behandling av andre kreftformer. 

Vitenskapelig sammendrag

Background: Acute myeloid leukaemia (AML) is an aggressive bone marrow derived cancer with haematopoietic stem cell characteristics comprising 3-5 recurrent somatic mutations, but with wide genetically and phenotypically heterogeneity. Approximately 150 patients are diagnosed in Norway per year, with median age 70 years and overall 3 years survival below 20%. More than half of these patients have mutations in intracellular signal transduction pathways involving kinases and protein phosphorylation. The receptor tyrosine kinase FLT3 is affected in 25% with internal tandem mutation in the juxtamembranous region (FLT3-ITD). FLT3-ITD is the strongest marker for disease relapse after therapy. After 40 years without new therapeutic molecules in AML therapy, the first kinase inhibitor midostaurin may be approved for AML in 2018. So far targeting the stroma with leukaemia-supportive cellular subsets is not recognized in AML drug development, but several lines of evidence support stromal targeting as a novel therapy principle in AML patients. 

Objective/aim: The aim of this project is to develop low toxicity effective therapy targeting both support cells and dysregulated intracellular signal transduction, providing effective disease control to unfit patients with relapsed / refractory leukaemia. A set of novel inhibitors with sub-nanomolar potency and highly specific efficiency against CSF1R and FLT3 will be developed, additionally used as a step stone for increasing the biological knowledge about these receptor tyrosine kinases in leukaemia. The preclinical models form a framework for development of novel combination, sequences and biomarkers for identification of responders in a phase I trial. 

Metode

In vitro and in vivo models and an early phase clinical trial are employed for development of anti-leukaemia therapy, identifying responder and non-responder patients for novel therapy by genomics, proteomic and single cell immune and signalling profiling. Patient derived xenografts derived from 15 AML patients with and without humane immune constitution are planned in a preclinical trial. A phase I trial mid term in the project designed after the preclinical results includes a biomarker strategy focusing on identification toxicity and putative therapy responders. Mechanism-of-action involving stromal effect of CSF1R inhibition examined in vivo in scaffolds and in orthotropic models of AML. Effect of novel BiKini inhibitors on various FLT3-ITD expressing clones and patient samples will be examined. The clonal pattern of FLT3-ITD related to driver and passenger role is questioned. Preliminary data suggest gender bias of FLT3-ITD that urgently needs to be addressed. 

prosjektdeltakere

prosjektleder

Gjertsen Bjørn Tore

  • Tilknyttet:
    Prosjektleder
    ved Universitetet i Bergen

Emmet Matin Mccormack

  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Universitetet i Bergen

Misbah Sabir

  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Universitetet i Bergen

Calum Leitch

  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Universitetet i Bergen

Monica Hellesøy

  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Helse Bergen HF - Haukeland universitetssykehus
1 - 5 av 6 | Neste | Siste »