Cristin-prosjekt-ID: 569023
Sist endret: 18. desember 2017 09:18

Cristin-prosjekt-ID: 569023
Sist endret: 18. desember 2017 09:18
Prosjekt

The BIOSTOP Study - A prospective, open randomized, parallell-Group study to evaluate the outcome of discontinuing or continue anti-tumor necrosis factor treatment in patients witn uclerative colitis in clinical remission

prosjektleder

Ingrid Prytz Berset
ved Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo

prosjekteier / koordinerende forskningsansvarlig enhet

  • Helse Møre og Romsdal HF

Klassifisering

Vitenskapsdisipliner

Klinisk medisinske fag

Emneord

Inflammatorisk tarmsykdom

HRCS-helsekategori

  • Betennelse og immunsystem

HRCS-forskningsaktivitet

  • 5.1 Legemidler

Kategorier

Prosjektkategori

  • Doktorgradsprosjekt

Kontaktinformasjon

Telefon
70105000
Sted
Ingrid Prytz Berset

Tidsramme

Aktivt
Start: 1. april 2017 Slutt: 1. april 2023

Beskrivelse Beskrivelse

Tittel

The BIOSTOP Study - A prospective, open randomized, parallell-Group study to evaluate the outcome of discontinuing or continue anti-tumor necrosis factor treatment in patients witn uclerative colitis in clinical remission

Populærvitenskapelig sammendrag

Ulcerative colitis is a chronic inflammatory disorder of the large bowel. The main symptom is diarrhea. Varying amounts of the blood in stools are common,  depending on disease severity.  Most patients have only mild degrees of mucosa  inflammation and can be treated with oral, mild anti inflammatory drugs such as mesalazine or short courses of steroids. But 30 – 40 % of ulcerative colitis patients will in periods experience more severe disease requiring immunosuppressive treatment with azathioprine and biologic drugs. The most commonly used biologic drugs in ulcerative colitis are TNF alfa inhibitors (anti TNF). These drugs works by blocking Tumor Necrosis Factor Alfa – a central signaling molecule in the inflammation process in different body tissues,  including gut mucosa. There are 3 different anti TNF drugs available in Norway: Intravenous  infliximab infusion (Remsima, Remicade, Inflectra) administered as outpatient hospital treatment, and the subcutaneous agents adalimumab (Humira) and golimumab (Simponi) given as patient administered home treatment.

Immunosuppressive drugs such as anti TNFs are expensive and may have side effects, of which increased risk of infections and cancer are the most important. Therefore both patients and health care providers wish to find a way to safely discontinue such treatment when deep remission is achieved.

The primary goal  of the BIOSTOP study is to identify  those ulcerative colitis patients who can stop anti TNF without experiencing serious relapse, and also to determine the ideal point of time to stop, and if necessary restart, the  anti TNF treatment.  BIOSTOP is a non inferiority study where the primary endpoint  is to show that an equal proportion of patients will be in remission in the intervention group (including those who restart anti TNF) compared to the control group. Main secondary goals will be to identify predictors for long time remission and for relapse after discontinued anti TNF treatment, and to evaluate efficacy and safety  of anti TNF retreatment in those patients who need it.

Ulcerative colitis patients who have received anti-TNF maintenance therapy for at least one year can be included in the BIOSTOP study if they are without symptoms and have no objective sign of inflammation in the large bowel mucosa as judged by faecal calprotectin ( 2 separate stool tests < 200 µg/l) and colonoscopy (Mayo endoscopic score  0 or 1).  Patients will be randomized to either discontinue  anti-TNF (intervention group) or to continue anti-TNF (control group) for 2 years. Patients in both groups who are still in remission after 2 years will continue in the study with discontinued anti TNF treatment until a total of 4 years follow up.

During the randomized part of the study patients will be monitored regularly.  If  suspected relapse a rectosigmoidoscopy will be performed . Endoscopically verified relapses may be treated either with optimalized non-anti-TNF treatment or retreatment with the same anti TNF as used before inclusion . At the end of the 2 year randomized period all patients will be thoroughly evaluated including a colonoscopy. Biobank samples from mucosa, feces and blood will be collected . In both control group and intervention group patients anti-TNF drug concentration and antibody measurements will be regularly checked. Every 6 months patient related outcomes will be registered (IBDQ, EQ5D, MFI-20, SF-36, WPAI:GH). Study participation is of course voluntary. If patients not participating in the study want  to discontinue anti TNF treatment, no clear advise can be given, as international guidelines on this topic will not be published until results from BIOSTOP and similar studies are published.

 

Vitenskapelig sammendrag

In the BIOSTOP Study ulcerative colitis patients in remission after at least one year anti-TNF maintenance therapy will be included. If clinical remission is confirmed by symptom score and faecal calprotectin, a full ileocolonoscopy is performed. Mucosal healing defined as Mayo endoscopic score (MES) of 0-1 is the major inclusion criterion. Patients will be openly randomized to either discontinuing anti-TNF (intervention group) or continuing anti-TNF (control group) for 2 years. During the randomization period, patients will be monitored by repeated symptom scoring and faecal calprotectin. If suspected relapse a rectosigmoidoscopy will be done, and if confirmed endoscopic relapse defined as MES > 1, anti-TNF therapy  restarted. Patient Report Outcome is registered once yearly, and at the end of the 2 year randomization period all patients will be thoroughly evaluated including a scheduled rectosigmoidoscopy. Control group patients, and intervention group patients who has restarted anti-TNF, will in addition be regularly monitored by anti-TNF drug concentration and antibody measurements.

Subgroup analyses of baseline endoscopic and histological scoring will be performed, to explore these factors as major predictive factors for the outcome of discontinuing anti-TNF therapy. Standardized biopsies will  be obtained at every endoscopy procedure during the study. At inclusion additional mucosal,  faecal and blood samples will be obtained for examination of mucosal and serologic gene expression of cytokines, possible alterations in gut microbiome and predictive genetic factors.

The primary endpoint is defined as the proportion of patients in remission at 2 years in the intervention group, including the proportion of relapse patients achieving remission after restarting therapy, compared to those in remission in the control group (non-inferiority study design).

Tittel

BIOSTOP Studien - en prospektiv åpen randomisert parallellgruppe studie som skal evaluere utfallet av å stoppe versus å kontinuere behandling med anti-tumor necrose factor alfa hos pasienter med ulcerøs kolitt i klinisk remisjon

Tittel

BIOSTOP studien - en prospektiv åpen randomisert parallellgruppe studie som skal evaluere utfallet av å stoppe versus å kontinuere behandling med tumor nekrose faktor alfa hos pasienter med ulcerøs kolitt i klinisk remisjon

Populærvitenskapelig sammendrag

POPULÆRVITENSKAPELIG RAPPORT OM BIOSTOP STATUS

Ulcerøs kolitt er en kronisk betennelsessykdom i tykktarmen.  Hovedsymptomet på sykdommen er diaré, som kan være blodig dersom betennelsen er kraftig.  Flertallet av pasientene har lett grad av betennelse som kan behandles med milde betennelsesdempende medisiner , for eksempel mesalazin tabletter eller en kortvarig kur med kortisontabletter. Men 30 – 40 % kan i perioder ha mer alvorlig betennelse og de trenger da tilleggsbehandling med  immundempende medisiner som Imurel og biologiske legemidler.  De mest brukte biologiske legemidlene  er TNF alfa hemmere som blokkerer Tumor nekrose faktor alfa, et viktig betennelsesdrivende signalstoff i kroppen.  I Norge er 3 ulike TNF alfa hemmere tilgjengelig mot ulcerøs kolitt:   Intravenøs sykehusbehandling med infliximab  (Remicade, Inflectra, Remsima), samt adalimumab (Humira) og golimumab (Simponi) som begge gis i form av hjemmebehandling med subkutane sprøyter.

De fleste immundempende medisinene  er kostbare og kan ha uønskede bivirkninger, som økt risiko for infeksjoner og kreft.  Det er derfor et ønske både blant pasienter og helsepersonell å avslutte slik behandling på en sikker måte hos pasienter som har oppnådd sykdomsfrihet på behandlingen.

Målet med BIOSTOP studien er å finne ut mer om hvem som trygt kan stoppe behandling med TNF hemmere, samt hvordan og når i sykdomsforløpet slik behandling bør stoppes. Studien vil også kartlegge hvor mange som får tilbakefall av ulcerøs kolitt betennelse i tarmen, hvor mange som må starte opp igjen med TNF hemmer, og hvor god effekten er av  rebehandling.  Gjennom et bredt spekter av biobankprøver – fra blod, avføring, tarmslimhinne – håper vi også å kunne finne gode fremtidige prediktorer for hvem som kan stoppe behandling og hvem som bør ha langtids vedlikeholdsbehandling i flere år. Vi håper at studien kan være med å danne grunnlag for nye internasjonale retningslinjer for bruk av TNF hemmer behandling ved ulcerøs kolitt

Pasienter som er aktuelle for studien skal ha stått på TNF hemmer behandling i minst 1 år, og vært sykdomsfri de siste 3 måneder på stabile doser av TNF hemmer og andre betennelsesdempende medisiner.  For å kunne inkluderes i studien må det også være utført en kikkertundersøkelse av pasientens tykktarm (koloskopi) som bekrefter at slimhinnen er uten betennelse.  De inkluderte pasientene blir randomisert til enten å fortsette med eller å stoppe TNF hemmer behandling de neste 2 årene.  Begge pasientgruppene vil bli fulgt opp tett ved sykehuspoliklinikk og få rask undersøkelse og behandling ved tilbakefall av tarmbetennelse.

I BIOSTOP studien vil vi undersøke om det etter 2 år går like bra med de pasientene som slutter med TNF hemmer som de som  fortsetter, dersom man inkluderer de som har fått tilbakefall av tarmbetennelse og har måttet gjenoppstarte TNF hemmer  og som påny er sykdomsfri.

Etter 2 år skal alle de pasienter i begge grupper som har vært vedvarende sykdomsfri siden de ble inkludert  fortsette uten TNF hemmer behandling i ytterligere 2 år.

Vitenskapelig sammendrag

TNF alfa hemmere (anti-TNF) er i dag etablert ved inflammatorisk tarmsykdom, men optimal behandlingsvarighet er uklart. Man ønsker å kunne slutte med anti-TNF i sykdomsfrie perioder, for å hindre langtidsbivirkninger, men har fryktet økt risiko for allergi og dårligere behandlingseffekt ved behandlingspauser. Store studier ved Crohns sykdom har vist at dette ikke er tilfelle.  Det er grunn til å tro at det samme gjelder ved ulcerøs kolitt. I BIOSTOP studien skal ulcerøs kolitt pasienter i remisjon på anti-TNF randomiseres til seponering eller 2 års videre behandling (kontroll-arm). Ved sykdomsresidiv i seponerings-armen gjenoppstartes om nødvendig TNF alfa hemmer. Etter 2 år stoppes anti-TNF også hos pasienter i kontrollgruppen som fortsatt er i remisjon. Alle pasienter følges i ytterligere 2 år. Primære endepunkter er remisjon etter 2 og 4 år. Sekundære endepunkter er potensielle prediktorer for langvarig remisjon etter seponering av TNF alfa hemmer.

prosjektdeltakere

prosjektleder

Ingrid Prytz Berset

  • Tilknyttet:
    Prosjektleder
    ved Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo
  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Avdeling for gastro- og barnekirurgi ved Universitetet i Oslo
  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Helse Møre og Romsdal HF
  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Klinikk for medisin og rehabilitering ved Helse Møre og Romsdal HF

Frode Lerang

  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Sykehuset Østfold HF
  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Klinikk for medisin ved Sykehuset Østfold HF

Knut E. A. Lundin

  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Institutt for klinisk medisin ved Universitetet i Oslo

Dag Arne Lihaug Hoff

  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Institutt for klinisk og molekylær medisin ved Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet
  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Helse Møre og Romsdal HF
  • Tilknyttet:
    Prosjektdeltaker
    ved Klinikk for medisin og rehabilitering ved Helse Møre og Romsdal HF
1 - 4 av 4